DMPK系列 | 寡核苷酸（Oligo）药物的代谢特征及体外代谢研究体系选择
- 培训职业
- 2025-05-04 10:37:24
前言
寡核苷酸药物代谢是药物清除的主要途径之一。寡核苷酸药物代谢酶主要为核酸外切酶和核酸内切酶，代谢产物一般为短链，具有药理活性的代谢物常见。常规小分子研究代谢体系不适用于寡核苷酸药物。因此，选择合适的体外代谢研究体系至关重要。
一、寡核苷酸药物代谢特征
siRNA代谢途径主要涉及核酸外切酶和内切酶作用，形成不同长度的链。代谢产物以3’末端为主，3’N-1(AS)常见于血浆和肝脏，活性与原型相似。siRNA药物主要由GalNAc偶联，进入肝细胞后GalNAc很快在溶酶体中被β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶代谢，代谢产物检测到一个、两个或全部GalNAc。酸性条件更利于GalNAc水解，导致SS链比AS链更稳定。脱氨代谢报道较少，但发生率低。
ASO代谢也涉及核酸酶作用，形成不同长度链。PS修饰的骨架和末端修饰的ASO代谢产物较短，活性低。全长修饰的ASO主要由核酸外切酶代谢，代谢产物较稳定。PMO修饰的ASO表现出非常高的稳定性。
总体而言，寡核苷酸的代谢特征包括代谢途径明确、代谢产物为短链、脱氨代谢少见且发生率低、代谢产物常见活性。
二、代谢研究体系选择
肝脏是小分子代谢主要器官，但寡核苷酸代谢体系选择需考虑组织器官的广泛性。核酸酶体系、血清/血浆体系、肝S9体系、肝匀浆体系、肝微粒体体系、肝细胞体系和溶酶体体系等常用于研究。核酸酶体系和血清/血浆体系适用于寡核苷酸代谢研究。肝匀浆体系和肝细胞体系提供体内相关性，溶酶体体系考虑细胞内代谢环境。靶组织相关基质研究也提供特定组织代谢信息。
体外代谢研究体系的选择建议基于Oligo药物的结构特点和平台，平台相似的Oligo药物可参考相同代谢体系。新平台Oligo药物需进行多体系代谢研究，以选择体内外相关性最佳的代谢体系。肝靶向Oligo选择肝匀浆或肝S9体系，肾靶向Oligo选择肾匀浆或肾S9体系。局部给药的Oligo需关注在局部基质的代谢。
结语
寡核苷酸药物代谢研究提供重要信息，用于评估量效关系、预测临床代谢、验证平台开发和评估代谢特征。选择合适的体外代谢研究体系对于Oligo药物的早期研发至关重要。
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