实用有机合成化学 | 常规酸碱用于酯的水解效果差
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- 2025-05-06 18:57:28
羧酸酯水解是有机合成研究中的常见转化。利用Brønsted酸或碱作用，酯可水解为羧酸和醇，羧酸在碱性条件下还会进一步转化为羧酸盐。水解反应具有可逆性，碱中的OH-具有较强亲核性，容易与酯的羰基发生亲核加成/取代，形成羧酸成盐后可促进化学平衡正向移动，因此在转化中应用广泛。早年选用的碱为NaOH、KOH等强碱，以H2O或MeOH、EtOH等溶剂，有时加入特定相转移催化剂以提高速率。如高级脂肪酸甘油酯在NaOH水溶液中水解可得到甘油与高级脂肪酸的钠盐，用于制作肥皂。空间位阻大的酯水解困难，Paul G. Gassman教授借助原位制取无水KOH解决，使用KOtBu加入Et2O或THF中，缓慢滴加化学计量的H2O得到高活性KOH，使大位阻结构的酯在室温下顺利水解。Brønsted酸（如MsOH、p-TsOH）也有效完成酯水解，但强酸、强碱设计水解存在局限性，对酸、碱敏感的官能团无法兼容。亲核试剂如LiI、NaCN、PhSNa、LiSnPr等通过SN2去烷基化得到羧酸，体系酸碱性削弱，限于一级、二级醇衍生酯，大多需要加热。Lewis酸BX3（X = Cl, Br）能实现C-O键断裂，但硼、硅试剂化学反应活性强，底物适用范围有限。硅醇类亲核试剂Me3SiONa、Me3SiOK在室温下即可将不同结构的羧酸酯转化为羧酸，兼容多种敏感官能团。这类试剂在有机合成中应用较少，直到1984年杜邦公司使用Me3SiOK实现4-氯苯甲酸甲酯转化为4-氯苯甲酸钾，反应收率良好，适用于脂肪族羧酸酯的高效去烷基化。Me3SiOK在大规模药物合成工艺中也得到应用，如合成溶血磷脂酸受体1拮抗剂BMS-986020和ALK/ROS1抑制剂lorlatinib的羧酸中间体。这类试剂室温下为白色固体，商品化供应。Me3SiONa、Me3SiOK在其他反应中也表现出色，是可靠的去烷基化方法。
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